Su primer esposo fue el duque de Loguenville, con quien se casó en el Louvre en 1534, pero falleció tres años más tarde dejando a la joven viuda con un hijo (Francisco) y otro que sólo vivió cuatro meses.
Tras rechazar a Enrique VIII de Inglaterra, aceptó casarse con el apuesto Jacobo V de Escocia, al que ya conocía por su primer matrimonio con Madeleine de Valois (hija de Francisco I de Francia).
El Papa les otorgó la dispensa matrimonial, pues eran primos terceros, y la ceremonia religiosa se llevó a cabo en St. Andrews (Edimburgo) a su llegada a Escocia. Jacobo tenía numerosos bastardos (nueve) y los dos hijos que tuvo con María fallecieron al poco de nacer (¿envenenados?). Después de una dura batalla contra Inglaterra, por negarse a prestar homenaje a su tío el rey Enrique VIII, falleció una semana antes de nacer su hija María Estuardo.
María de Guisa, con 27 años, viuda de nuevo, no se volvió a casar, sino que se consagró a conservar el trono de su hija frente a los ingleses y la ambición de los nobles escoceses. Mucho más favorable a estrechar lazos con Francia que con Inglaterra, logró salvar a su hija de un matrimonio con Eduardo (hijo de Enrique VIII). Prácticamente prisioneras en el Castillo de Linlighton, lograron escapar y refugiarse en el de Stirling con la ayuda del Cardenal Beaton. Éste fue asesinado y los patriotas ingleses se volcaron hacia Francia.
María prometió a su hija con el Delfín de Francia y en 1548, tras una derrota frente a los ingleses, logró que el rey de Francia mandase un barco para transportarla a su corte y que fuera educada y se sintiera segura en la, para ella familiar, corte francesa. En 1550, firmada la paz con los ingleses, María pudo visitar a sus hijos y reunirse con sus hermanos, que gozaban de gran influencia en la política francesa; poco antes de regresar a Escocia, su hijo falleció con 15 años.
A los cuatro años fue nombrada Regente y procuró expulsar a los ingleses y reprimir el protestantismo, pero la Reforma había arraigado en el reino y no pudo sujetar la invasión de Inglaterra por los escoceses cuando María Tudor (esposa de Felipe II) se unió a España en la guerra contra Francia (1577).
Knox, le líder protestante, para poner fin a la alianza con Francia y extirpar la fe católica en Escocia, contó con la ayuda de la nueva reina Isabel I de Inglaterra.
Muy enferma y desamparada, fallecía en 1559 en su Castillo de Edimburgo, pero en el lecho de muerte instó a que se firmara la paz y a jurar fidelidad a su hija María Estuardo, futura Reina de los Escoceses. Sin embargo, el protestantismo fue adoptado como religión en su reino.
He pensado que, para conocer y entender la fascinante personalidad de una mujer, María Estuardo, que está de rigurosa actualidad, es importante saber sus orígenes y procedencia y su madre, María de Guisa, me parece de una importancia capital en su formación y fortaleza, por eso he querido recordarla...
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